厦大团队发现阿尔茨海默病的治疗新靶点

  • 厦门大学
  • 2023-06-07 12:42:10

“阿尔茨海默病”(俗称“老年痴呆”)是痴呆的最常见类型,全球每3秒就新增一位阿尔茨海默病患者,我国约有1000万人患病。找到阿尔茨海默病的有效疗法,是科学界的一大难题。

近日,厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队在《自然·神经科学》期刊上发表的成果,修正了经典的“淀粉样蛋白学说”,并提出阿尔茨海默病的治疗新靶点!

从“唐氏综合征”的角度


(资料图)

研究“阿尔茨海默病”

一直以来,β-淀粉样蛋白(简写为“Aβ”)在脑内堆积被认为是导致阿尔茨海默病的主要病因。因此,学术界和制药企业针对Aβ展开了海量的研究。然而事实证明,靶向Aβ治疗药物的失败率极高。阿尔茨海默病患者始终面临缺少有效治疗方法的困境。

40多年的“碰壁”,让科学家们对淀粉样蛋白学说和衍生的干预策略进行了深入反思。这条路很艰难,还有没有其他路可走?

最近,厦门大学王鑫教授团队的一项历时4年多的研究,鉴定出了另一个对阿尔茨海默病至关重要的病理因子——β2-微球蛋白(简写为“B2M”),这可能成为阿尔茨海默病的治疗新靶点。

△王鑫(左)与论文第一作者、博士生赵依妮在实验室讨论

其实,早在研究初期,该团队围绕B2M研究的疾病,并非阿尔茨海默病,而是唐氏综合征。

“我们实验室主要研究唐氏综合征,而唐氏患者有一个特点,就是他们在40岁以后,脑部都会出现和阿尔茨海默病患者一样的特征,包括淀粉样斑块。因此我们在研究唐氏综合征的同时,也尤其关注阿尔茨海默病。”王鑫介绍道。

今年3月,该团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表的一篇论文阐释了,外周血中的B2M能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统,损伤神经元突触功能,这可能是唐氏综合征等多种认知障碍疾病的病理机制。在该研究的基础上,团队同步开展了B2M对阿尔茨海默病的致病机理研究。

团队始终相信,以唐氏综合征为切入点,去寻找阿尔茨海默病的治疗方案,或许是一条全新的赛道。王鑫表示:“我们希望通过挖掘唐氏致病机理这个‘宝藏’,从中找到可能同时治疗两种疾病的方法。” 

从“独角戏”变成了“双人舞”

多年来,Aβ被当成淀粉样斑块中唯一的致病因子。但在唐氏综合征患者和阿尔茨海默病患者的脑中,B2M这一物质也大量存在。“并且B2M不只是一个‘打酱油的’,它确确实实发挥了非常重要的作用。”

团队发现,在阿尔茨海默病患者脑组织中,B2M可以和Aβ结合并加重其神经毒性,导致神经退行性病变和认知损伤。

通过靶向清除B2M,或干扰B2M与Aβ的结合,就可以显著逆转患病小鼠的认知缺陷。这具体表现于,在“水迷宫”实验中,患病小鼠因为学习记忆缺陷,而无法通过行为学测试。但一旦清除了患病小鼠体内的B2M,它就可以达到普通小鼠的学习记忆水平。

“也就是说,之前我们都以为淀粉样蛋白产生神经毒性是Aβ的‘独角戏’,实际上是Aβ和B2M的‘双人舞’!”王鑫说。

△B2M对于Aβ神经毒性至关重要,可能作为阿尔茨海默病新的治疗靶点。

该研究重新检视了淀粉样蛋白学说,并对Aβ的神经毒性理论作出了重要的补充。

头痛不一定医头

相比起Aβ,B2M还有个特点,那就是它可以在血液和脑部之间“穿梭自如”。

此前,靶向Aβ抗体药物研发失败的原因,主要是Aβ几乎只存在于脑部。而脑部和血液之间有一道“血脑屏障”,它像一道护城河,把大分子药物牢牢挡在外面。要想将药物作用到脑部,就需要大剂量用药,而这不仅会带来昂贵的治疗费用,还会引发脑炎、脑出血等严重不良反应。

但由于B2M自身可以穿梭血脑屏障,清除它就不必再大费周章,只需要清除血液中的B2M,就可以达到作用于脑部的目的,避免了更多不良反应。

实验结果显示,通过静脉注射较少量抗体清除血液B2M,就可以有效改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能,且避免了大剂量抗体治疗引起的脑炎和脑出血问题。

“就好像头痛不一定医头,远水也可以救近火。”王鑫说道。

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